发布时间： 2020-09-11

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巨噬细胞（英文名：Macrophages，缩写Mø），是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞。巨噬细胞能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，在机体的免疫防御、免疫自稳和免疫监视中发挥重要作用。巨噬细胞属于吞噬细胞的一种，属于单核细胞系统。

巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，并且具有强大的吞噬作用。浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。因此，相对于T细胞和NK细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，这也是它用于实体瘤的优势所在。

巨噬细胞组织分布多样性和异质性的特点，使之一直以来都是科研工作者们热门研究的对象。

巨噬细胞的起源
“巨噬细胞”这一名称最早由诺贝尔奖（医学与生理学奖）获得者，俄国科学家梅契尼柯夫（Elie Metchnikoff）在1884年提出，意思是“macro = big and phage = eater”，梅契尼柯夫（Elie Metchnikoff）也是最早提出“免疫系统”概念的人。

研究证据表明，大多数成体组织内巨噬细胞是在出生前播种的，在胚胎发育过程中从卵黄囊中提取，具有自我更新能力，并且独立于单核细胞维持，此外，每个器官都有自己独特的胚胎和成年来源的巨噬细胞组合。

胚胎巨噬细胞参与组织重建，而成体巨噬细胞主要协助宿主防御。除了这些差异外，我们还观察到胚胎巨噬细胞和成体巨噬细胞在许多不同的器官中共存。

生物学功能
一、巨噬细胞对病原体的吞噬和杀伤效应
巨噬细胞的吞噬作用主要表现为以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片、凋亡细胞以及病原体进行吞噬和消化，并激活淋巴细胞或其它免疫细胞，令其对病原体进行杀伤。当异物被巨噬细胞吞噬后，吞噬体与溶酶体融合，溶酶体通过释放酶、有毒物质（如过氧化物）等，对细菌、某些原虫和肿瘤细胞产生杀伤或者细胞毒效应。

二、抗原递呈作用
巨噬细胞通过对外源性抗原和内源性抗原的加工处理，具有免疫原性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽-MHC复合物表达于细胞表面，供T细胞识别激活。巨噬细胞表面的B7分子与活化T细胞表达的CD28相互作用，提供了T细胞活化第二信号。

三、免疫调节
巨噬细胞具有高度的可塑性，在NK、Th1等释放的细胞因子刺激下能够形成M1型巨噬细胞，M1巨噬细胞具有消灭病原体、抵抗肿瘤细胞、激活机体特异性免疫应答的能力。巨噬细胞在Th2细胞释放的细胞因子刺激下能够形成M2型巨噬细胞，M2型细胞具有抑制炎症反应和促进肿瘤细胞生长与转移的功能。

被“策反”的巨噬细胞

在2016年的《Nature》杂志上就有研究人员发现，在癌症仍处于“电镜观察期”的超早期时，巨噬细胞就和癌细胞同仇敌忾，促进它完成超早期的转移。当选择性的清除癌症周围的巨噬细胞时，发现血液中的循环肿瘤细胞（CTCs）数目立刻就锐减了70%，各个器官内出现的转移癌细胞数目也明显减少。

在巨噬细胞的帮助下，癌细胞的钙粘附蛋白E（E-cadherin）表达水平明显下调，它们的侵袭和转移能力则大大增强。
等癌细胞增殖到一定程度，又会释放巨噬细胞集落刺激因子（MSF）和CD47蛋白分子继续“贿赂”巨噬细胞，帮助自己发展壮大，同时抵抗其它免疫细胞的攻击。

“浪子回头”对抗癌细胞

在长期观察了癌细胞与巨噬细胞的情感纠结后，他们终于找到了让巨噬细胞回心转意的方法。

来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究人员发布在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇研究显示，通过设计一种抑制剂AK750，不仅能抑制巨噬细胞接受癌细胞给与的巨噬细胞集落刺激因子（MSF）（抑制MCSF通路），又能阻止癌细胞释放CD47蛋白，让它无法对巨噬细胞说出“别吃我”（抑制CD47通路）。

这种抑制剂成功让巨噬细胞“浪子回头”，重新投入到对抗癌细胞的免疫大军中。

同时，科学家们也像研发CAR-T细胞一样研发出了CAR-M细胞（巨噬细胞），大大增强了巨噬细胞的杀伤肿瘤能力。“CAR”的全称是“Chimeric Antigen Receptor”，即嵌合抗原受体，相当于一个可以识别肿瘤细胞的智能系统，有了它，T淋巴细胞可以识别并消灭肿瘤细胞。这项研究发表在《Nature Biotechnology》上。

这项研究表明，“CAR”-巨噬细胞疗法（CAR-M）在动物实验中表现出了很好的抗肿瘤的效果，并且还促使巨噬细胞向促炎症表型转化，可以进一步激活机体的免疫系统，而这对治疗的意义更为重大。

而装载上“CAR”的巨噬细胞除了增强抗肿瘤的能力外，还带来了其他的好处——使巨噬细胞开始向促炎症的表型（M1型）转化。通常，巨噬细胞在肿瘤组织中大量存在着，但通常都是起到抑制免疫的作用，而促炎症的表型不仅增强了巨噬细胞自身的吞噬作用，还能激活免疫系统的其他部分，相当于为免疫反应打开了一道门，而这产生的效应，要比细胞治疗本身更大，也是CAR-M细胞治疗的引人之处。

参考资料
1.Abbas Shapouri Moghaddam,DOI 10.1002/jcp.26429,2018；
2.Thomas A.Wynn,Nature,Doi:10.1038/nature12034,2013；
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5.Ashish Kulkarni,Vineethkrishna Chandrasekar,et al.A designer self-assembled supramolecule amplifies macrophage immune responses against aggressive cancer, 6.Nature Biomedical Engineering(2018)；
7.Michael Klichinsky.Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy.DOI: 10.1038/s41587-020-0462-y

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