发布时间： 2020-05-22

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近日，郑州大学第一附属医院张毅教授团队在《柳叶刀》预印本（Preprints with The Lancet）SSRN平台上在线发表了一篇题为“Immune characteristics predict outcome of severe and critical COVID-19 patients”的新冠肺炎相关研究论文。同时，该项成果已经被世界卫生组织（WHO）分享采纳。

该项成果是在河南省科技厅“新型冠状病毒防控应急攻关项目”专项五“新冠肺炎患者和高危人群免疫功能评估和免疫治疗”项目的支持与资助下完成。

作者团队来自郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心、呼吸科、急诊科、重症科、检验科、放射科等多个科室。

该研究分析了新冠肺炎患者和健康人的免疫学差异，发现了新冠肺炎重型及危重型患者独特的免疫学特征，提示这些免疫特征与新冠肺炎重型及危重型患者的临床诊疗及预后密切相关，为新冠肺炎重症及危重症患者治疗方案的制订和预后精准评估提供了科学依据。

· 研究背景

世卫组织已宣布正在爆发的新型冠状病毒（COVID-19）已成为流行病。如今，在世界范围内，确诊COVID-19的人数迅速增加，在这些COVID-19患者中，有些患者出现了严重症状，并伴有急性呼吸窘迫综合征，器官衰竭，而且预后较差。

先前报道的相关研究，已表示免疫模式与感染其他病毒的患者的疾病进展密切相关。研究人员发现严重的急性呼吸综合征（SARS）患者外周T细胞亚群的快速减少是其独特的特征，在其他研究中也发现了类似的现象，这表明在SARS感染过程中免疫系统受到了损害。此外，感染埃博拉病毒的患者的NK细胞数量比健康捐献者明显减少。这项先前的研究报告表明，在感染症状发作后的5到7天之间，促炎性细胞因子升高，并且康复的患者显示出较低的细胞因子水平。

· 研究方法简介

本次研究于2020年2月至2020年3月在中国郑州大学附属第一医院招募了36例重症和危重症COVID-19成人病例。所有患者均通过实时定量PCR病毒检测进行了诊断和确诊，并根据国家卫生委员会的《新冠状病毒性肺炎诊断计划》（第7版）确定了严重或危重的症状。

研究人员使用流式细胞仪（ACEA，NovoCyteTM，美国）检测了这些患者的淋巴细胞亚群和外周血细胞因子水平，并进行了研究必需的相关数据采集（CT成像、血清生化检验等），最后使用GraphPad 6.0软件进行数据分析。

· 研究结果

研究人员发现，重症和危重症COVID-19患者的总淋巴细胞，CD8 + T和NK细胞的百分比与对照组相比显着降低，但B细胞却有所增加（图1B）。此外，COVID-19患者中CD4 + / CD8 + T细胞的比例显着增加（图1C），表明这些患者中CD8 + T细胞的数量减少比CD4 + T细胞的减少更严重。与对照组相比，重症和危重症COVID-19患者的细胞数量显着减少（图1D），包括总淋巴细胞，总T细胞，CD4 + T，CD8 + T，B细胞和NK细胞。

以上数据表明，在重症和危重症COVID-19患者中淋巴细胞受损，尤其是CD8 + T细胞中的受损程度比CD4 + T细胞中的受损程度更大，而B细胞的受损程度很小。

图1. COVID-19患者和健康供体之间淋巴细胞亚群的比较。

为了进一步评估这些免疫参数与临床预后之间的相关性，我们分析了高和低水平的淋巴细胞亚群和细胞因子的患者的总体生存率。

在这些COVID-19患者中，所有存活患者中淋巴细胞水平高的患者细胞亚群和细胞因子（包括总淋巴细胞，总T细胞，CD4 + T，CD8 + T和NK细胞）的百分比明显高于死亡患者（图3C） ，而B细胞则相反（图3C）。同时，IL-6和IL-10水平低的患者基本上是存活的（图3D）。通过在康复过程中对一名患者进行CT成像，显示炎症明显减少，同时伴有每个淋巴细胞亚群水平的增加（图3E）。此外，一名死亡患者通过CT成像表现出严重的炎症反应，并带有大量磨碎的玻璃状阴影，并伴有严重的IL-6和IL-10产生，这被认为是细胞因子风暴（图3F）。然而，在一个存活的患者中，与死亡患者相比，CT成像显示IL-6和IL-10水平显着降低，并伴有相对轻度的炎症（图3F）。因此，免疫特征与疾病进展密切相关，可以作为重症和危重症COVID-19患者预后的潜在生物标志物。

图3.免疫特性与COVID-19的疾病进展密切相关。

· 研究人员结论

重症和危重症COVID-19患者表现出淋巴细胞减少和高水平的细胞因子（尤其是受损的T细胞）以及升高的IL-6或IL-10，这些症状可作为疾病进展的潜在生物标志物。淋巴细胞减少和细胞因子风暴可进一步诱发微生物群感染和多器官功能障碍。因此，对于重症和危重症的COVID-19患者，改善淋巴细胞减少的情况、针对靶向细胞因子进行治疗应该是有效的治疗策略。

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