发布时间： 2019-07-29

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近日，美国FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后的复发、转移性或持久性宫颈癌患者。

近几年，肿瘤治疗的新突破新进展不断涌现，各类抗肿瘤药物，技术的上市速度呈井喷状态。那么，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为何能够杀出重围获此殊荣？它到底有何出色疗效？

LN-145疗法最新治疗数据解析

1）显著的病情缓解
ASCO公布的初步试验结果表明：2019年5月14日数据截止时，27名复发、转移性或持久性宫颈癌患者中，LN-145疗法达到44%的客观缓解率（ORR）和11%的完全缓解率，疾病控制率（DOR）为85％ 。
患者平均年龄为45岁，平均接受过2.4种前期疗法；
44％（12名）的患者包括3名完全应答，9名部分应答；
中位随访时间为3.5个月时，12例患者中有11例持续应答；中位随访时间7.4个月时，10名患者维持了反应。
相比较而言，晚期宫颈癌化疗或免疫治疗二线治疗的缓解率仅在4％-14％之间。

2）持久的缓解效果
LN-145疗法初次缓解时间及最佳缓解时间分别1.9个月和2.4个月，并且有83.3%(10/12)的患者仍处于持续缓解中，有1例已经超过1年。
由此可知，LN-145疗法起效时间快且持续时间较长。与其他方案相比，LN-145疗法显示出明显优势。

3）良好的安全性
不良反应基本出现在细胞回输的第1周，随后大幅度减少。
最常见的3-4级不良反应包括贫血（55.6%），血小板减少（44.4%），中性粒细胞减少（29.6%），发热性中性粒细胞减少（29.6%），白细胞减少（22.2%），高血压（14.8%）和低氧（11.1%）。
这种不良反应频率随时间减少反映出LN-145疗法的一次性输注带来的潜在优势。

4）广泛的肿瘤杀伤
在举步维艰的实体瘤细胞疗法领域，现有数据已证实LN-145疗法在黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌等适应症上的治疗潜力。
就黑色素瘤目前正在进行的临床试验为例，在最新报道的66例晚期黑色素瘤患者的试验结果显示：肿瘤体积减少了81％（2例完全缓解、23例部分缓解和28例病情稳定）。
更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于此疗法。

看到这里大家一定很想知道治疗效果如此显著的LN-145疗法到底是怎样的作用原理？对免疫疗法关注的人应该都听说过大名鼎鼎的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，LN-145就是由Iovance公司研发的基于TIL的疗法，是一种基于T细胞的过继性细胞疗法（ACT）。

TIL来自患者自身的免疫细胞，可识别并杀死患者自身的癌细胞。这些细胞中有一些可以进入并穿透现有的癌性肿瘤，被称为肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）。然而，由于各种原因，癌性肿瘤的免疫抑制环境限制了它们的数量和活性，这降低了它们有效攻击癌症的能力。LN-145疗法是通过从患者体内取出的癌性肿瘤样本中分离出患者自身发生的TIL而得到的，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，而且激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。

同时，相对于其它免疫疗法，LN-145疗法可靶向多种癌症抗原，且为潜在的一次性治疗方式。从前的细胞免疫治疗效果并不理想，原因很简单，癌细胞很狡猾，我们体内的免疫细胞无法识别并消灭它，单纯提取免疫细胞，扩增，回输，输再多，这些免疫细胞也发挥不了作用，就好比两军交战，现在甲方兵力不足，需要100人，结果来了100个盲人，根本看不到敌军在哪，只能是打酱油甚至是被敌军迅速干掉。LN-145疗法增加了定向筛选过程，提高了打击的精准度，这种方法代表了一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法。

针对癌症的难治性LN-145疗法具有的三大优势

1.难治性：肿瘤异质性
癌症由许多不同的细胞类型组成，可以突变数百次，使它们能逃避免疫检测。
CAR-T技术是靶向某一种抗原，而实体瘤是一群异质性肿瘤细胞，不同突变肿瘤细胞上的靶点不一样，单一种类的CAR-T很难杀光全部肿瘤细胞。

LN-145解决方案：专门针对癌症患者的特异性抗原
与许多靶向预先选择的肿瘤抗原的癌症疫苗不同，LN-145基于患者自身的TIL，其自然靶向针对该患者肿瘤多样性的特异抗原。

2. 难治性：T细胞反应不足
实体肿瘤就像独立的器官一样，拥有自己的血管、淋巴管、结缔组织等，周围的温度、pH、渗透压、细胞因子等微环境都与正常组织不一样。肿瘤微环境使T细胞失活并抑制其生长，因此它们的数量和效力不足以产生足够的免疫反应。

LN-145解决方案：增强T细胞数量和效力
从切除肿瘤中分离的TIL在 体外扩增至数十亿个细胞，远离抑制性影响，从而能够施用有效、高度活化的细胞。

3. 难治性：免疫抑制
肿瘤细胞表明的蛋白质，如PD-1和CTL A4，抑制T细胞反应。

LN-145解决方案：控制肿瘤微环境以减少免疫抑制
在输注培养的TIL之前，患者被预处理以去除所有抑制性影响以增强治疗效果。

LN-145疗法最快将于明年下半年上市，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法。目前，细胞免疫治疗的研究热点集中于基因改构方向，大量的细胞疗法都在被应用，但是随着时间的推移，经过长期安全有效验证的非基因改构手段必将迎来新的突破，与LN-145疗法具有类似优势的治疗方式还有很多，例如CAPRI细胞疗法，揭开更多的冰山将会更加详细地了解如何控制免疫反应，以及将这些治疗手段用于临床获得益处。

相信随着科学技术的进步、研究人员的坚持不懈以及国家政策的协助，细胞疗法将攻克更多实体瘤，为癌症患者带来福音。

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参考文献：
1. Updated Results of Studies in Advanced Cervical Cancer and Melanoma Support Long-Term Efficacy of Iovance Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) Therapy; GlobeNewswire; May 31, 2019
2. Iovance Biotherapeutics Announces Breakthrough Therapy Designation for LN-145 for Treatment of Advanced Cervical Cancer Patients Who Have Progressed on or After Chemotherapy ; GlobeNewswire ; May 23, 2019
3. 浅谈宫颈癌临床治疗新进展；刘倩，王玮；实用医学杂志，2018，vol1, p5-7
4. Joyce JA, Fearon DT. Science. 2015;348(6230)，p74–80
5. Sanja S; Lindsey MD; et al ,J Clin Oncol. 2015 10; 33(14)，p1543–1550

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