发布时间： 2020-07-03

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近年来癌症免疫治疗进展迅速，治疗思路从最初的“增强自身免疫力”转变为“解除肿瘤免疫抑制”，再到“防止肿瘤免疫耐受”，科研和医疗领域都在不断地追寻最“完美”的治疗方案。

当前，一种新型的癌症治疗手段正在悄然走入病患的生活，那就是细胞免疫治疗。细胞免疫治疗给癌症的治疗带来了奇迹，给人类抗癌史添加了一个又一个的里程碑成果。它治愈了美国前总统卡特的肿瘤，也让7岁急性淋巴性白血病女孩的癌细胞消失，未来它还会帮助更多的患者对抗癌症。

·免疫治疗（Immunotherapy)

是指针对机体低下或亢进的免疫状态，人为地增强或抑制机体的免疫功能以达到治疗疾病目的的治疗方法。

今天，我们就来探究下免疫疗法的发展史。

·免疫治疗的开端

Rudolf Ludwig Karl Virchow

1863年德国一名叫Virchow的医生，首先描述了肿瘤周围有大量的免疫细胞，尤其是肿瘤浸润淋巴细胞。因此，他提出癌症是起源于慢性炎症的这一假说；1882年，Elie Metchnikoff首先发现吞噬细胞，并在此后长达数十年的时间内一直研究吞噬细胞，并建立起了细胞吞噬学说。

William Coley医生

1893年，美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，他开始向癌症患者体内注射活的链球菌来治疗肿瘤，其中两名患者因感染死亡。随后，他将注射物改为死细菌，最终成功治疗了超过1000名患者。William Coley终其一生用细菌过滤物所进行的临床试验，是第一个将这种方法运用在实际治疗中的人。正是William Coley医生的大胆尝试，揭开了免疫治疗的序幕。

不过随着1901年放疗技术的兴起，William Coley医生的方法逐渐淡出了大众视野。

Paul Ehrlich

1900年，德国药物学家Paul Ehrlich 提出了侧链学说，由此，人类第一次构建了抗原抗体学说，这为人类认识免疫打下了坚实的基础；1908年，Paul Ehrlich同Elie Metchnikoff共同获得了诺贝尔生理学和医学奖，由此，人类免疫学框架正式建立起来。

此后，免疫治疗迎来了长达半个世纪的沉寂，在这个过程中，人们如同在漫漫长夜中寻找光明，等待下一个燎原的星星之火。

·积极发展

Frank Macfrlane Burnet

1958年，澳大利亚免疫学家Frank Macfrlane Burnet 提出了“免疫监视理论”，这为此后的癌症免疫治疗打下了理论基础。在跨越了44个年头之后，美国肿瘤生物学家Schreiber于2002年提出了“免疫编辑理论”，认为肿瘤发生需要经过免疫监视，免疫平衡和免疫逃逸三个阶段，将癌症免疫治疗的理论大幅度完善。

Steven A.Rosenberg

1984年，美国国家癌症中心Steven A.Rosenberg成功利用高剂量IL-2治愈了首个晚期转移黑色素瘤患者Linda Taylor，这是人类历史上第一个被免疫疗法治愈的癌症患者。同年，FDA批准了IL-2（药品名：Aldeslekin）用于治疗成人转移性肾癌，这是人类历史上首个获批的免疫疗法药物。

Irving Weissman

上世纪90年代，斯坦福大学的Irving Weissman教授发现：同时使用IL-2以及CD3抗体，可以让免疫细胞在体外扩增和活化得更充分，发明了CIK(cytokine-induced killer cells，细胞因子激活的杀伤细胞)技术。此后，在CIK技术的基础上，衍生出了很多类似的技术，比如，DC-CIK、CIK-NK技术等等。

Tasuku Honjo

1992年，日本京都大学Tasuku Honjo教授首次发现PD-1，为以后PD-1药物的上市打下坚实的理论基础。

陈列平

1999年，美国耶鲁大学的陈列平教授发现了PD-1的另一半B7H1，也就是后来的PD-L1。Clay TM首次利用黑色素瘤相关抗原研发出了TCR-T技术并在患者的临床研究中取得不错的治疗效果。

·免疫治疗新时代

2011年，第一个靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab获批上市，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。以前的抗肿瘤药物都是对抗单个肿瘤，而免疫疗法往往在多个肿瘤中均可起效。

2012年，宾夕法尼亚州科学家、CAR-T细胞治疗的先驱Carl June教授使用第二代CAR-T细胞治愈了7岁的急性淋巴性白血病女孩Emily。Emily成为了首个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿，全球超过800家媒体报道了这一振奋人心的事件。

8年过去了，Emily依然健康的活着，她的癌症未复发，成为免疫细胞疗法战胜癌症的奇迹。

2013年，癌症免疫治疗被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破之一。2014年，FDA批准了PD-1抗体Keytruda （Pembrolizumab）和Opdivo（Nivolumab）上市，肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。

2017年，FDA批准了CAR-T细胞治疗Kymriah和Yescarta上市，分别用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）（25岁以下患者）和治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

2019年，赛德特生物独家的CAPRI细胞技术获得了国家发明专利（此前，CAPRI细胞技术已获得日本、德国、美国在内的多个专利）。

作为一种新型的过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）方法，CAPRI细胞在肺癌、肠癌、乳腺癌、肝癌等20多种肿瘤治疗中，配合放疗、化疗等传统疗法可延长肿瘤病人的生存期，提高病人的生存质量。CAPRI细胞技术在上万例治疗中均取得了良好的临床疗效。

近期，郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅教授在CAPRI细胞疗法联合化疗在治疗非小细胞肺癌方面进行了临床研究。研究结果表明，CAPRI组患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均远高于对照组，CAPRI细胞疗法是一种副作用较低且安全有效的过继细胞治疗方法。

同时，CAPRI细胞生产周期短，可刺激PBMC以产生细胞毒性T淋巴细胞，达到持续的治疗效果，使得CAPRI细胞疗法优于其他过继细胞疗法。

·小知识扩展

过继性免疫治疗是一种个体化的肿瘤治疗方法，包括：
DC（树突状细胞疗法）
NK（自然杀伤细胞疗法）
TIL（肿瘤浸润淋巴细胞疗法）
TCR-T（T细胞受体嵌合T细胞疗法）
CAR-T（抗原嵌合受体T细胞疗法）
LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞疗法）
CIK（NK细胞样T细胞疗法）等

几百年来，寻找战胜癌症的终极武器，人类从未停下自己的脚步。而现在，CAPRI已经开启了细胞疗法新纪元，拨开弥漫在生死战场上空的迷雾，让人们看到远方的曙光。

之后，我们将一同书写肿瘤免疫治疗的新历史。

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