发布时间： 2019-10-25

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免疫治疗毫无疑问是一场革命，和手术、放化疗以及靶向药不同的是，免疫治疗被认为是目前最有希望可以攻克癌症的疗法。不论是抗PD药物还是CAR-T等细胞治疗药物，都展现出了远超之前疗法的患者获益，给很多晚期患者带来了希望。

⭐ 免疫治疗的基本理念是什么？⭐

在我们人体中很多正常的细胞都会有突变的可能，即变成癌细胞的可能。但是大多数人不会得肿瘤，是健全的免疫系统对肿瘤的监控非常有力，能及时发现病变的癌细胞，并及时将它们清除。
可是，有些人免疫系统天生有一些缺陷，使得免疫力相对较低。这时狡猾的肿瘤细胞就会趁机钻过免疫系统的漏洞，并且随着时间的延长逐步发展壮大。当肿瘤细胞长成较大的肿瘤组织时会产生一些对免疫系统很强的抑制性物质，如肿瘤标志物等，这些物质则会造成免疫力的进一步降低，让肿瘤继续发展壮大起来。
肿瘤一旦形成，患者的免疫力即抗肿瘤的能力下降，而免疫治疗就是帮助患者把自身免疫漏洞想办法给堵上，这样就可以对肿瘤形成阻挡。

免疫治疗的方法有哪些？

⭐ NO.1 细胞因子药物
细胞因子就是免疫细胞活化以后产生的一些有效的成分。

这些成分能够在免疫系统中起到活化免疫细胞的作用，例如我们在临床上用的白细胞介素-2 、γ-干扰素还有胸腺肽都属于这一类物质——通过制药的工艺纯化制造出成品给肿瘤患者使用。但是这些细胞因子类药物半衰期都非常短，所以到目前为止这些药物并没有形成治疗肿瘤的主力军。

⭐ NO.2 抗体药物
第二类免疫治疗的方法就是抗体药物。绝大多数抗体药物治疗肿瘤的原理是通过识别肿瘤上相对特异标志，进而激活免疫系统中的杀伤性细胞或者补体把肿瘤直接消灭。

近期热门的抗肿瘤明星药PD-1抗体也属于抗体药物，但和其他抗体药物作用机理完全不一样。一些肿瘤的细胞膜上有一种能够抵抗免疫细胞的分子叫PDL-1，肿瘤会通过PDL-1逐步诱导杀伤性细胞表达叫PD-1的分子，两者一旦结合就启动免疫细胞的自杀机制，让其失去了对肿瘤的攻击力。科学家发明的PD-1的抗体结合到免疫细胞的PD-1抗体上，这时杀伤性淋巴细胞就会重新获得对肿瘤的杀伤力。

⭐ NO.3细胞治疗
免疫治疗第三类就是细胞治疗。

在我们人体当中有很多种抗肿瘤的细胞成分，现在临床上免疫细胞治疗技术历经了三十几年的发展，发明了很多免疫细胞治疗技术，像早期的LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞），TIL细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞），以及之前国内比较盛行的CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤性细胞）。

这些治疗方法都是通过把患者或健康人血液中有效的淋巴细胞分离出来，再通过不同的营养物质让其有效抗肿瘤成分不断的发展壮大到一定的数量后，将它收集回输给患者，所以又叫免疫细胞过继回输。

但是目前（出于安全性和审批进程），免疫疗法依旧是放在最后才会使用的治疗方式。中国国内大多数临床试验招募的患者也是手术、放化疗、靶向药以及其他治疗方式无效（在N线治疗之后）才会选择使用免疫治疗。
长此以往，患者和家属经常会提出这样的疑问：免疫治疗应该早用，还是应该作为最后的救命稻草？

这个问题，以前不好回答，但随着跟踪患者时间越来越长，数据越来越多，答案已经很清楚了，那就是：

⭐“有条件的情况下，免疫疗法不应该留到最后，早用更好！”⭐

理由如下：

⭐ NO.1免疫治疗原理决定：越早越好
和靶向疗法或化疗相比，免疫疗法有着本质区别。它不是直接针对癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，靠它们来杀灭和控制癌症。免疫疗法还有个特点，就是拖尾效应，也就是说起效后患者可以长期存活，把癌症变成慢性病。更神奇的是，患者甚至不需要终身使用药物，很多患者用一段时间后，即使停药也不会复发，这点和靶向药物截然不同。
之所以这样，是因为免疫系统还有另一个特点：记忆能力。在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些坏家伙产生记忆，这对杀灭残余癌细胞，防止复发，实现长期生存非常重要。因此，不管是短期杀灭癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，免疫药物起效的必要条件，都是健康的免疫系统。
那么什么时候免疫系统最健康呢？20岁是免疫系统的巅峰时期，20岁以后当然是越早越健康。
很多抗癌治疗手段，尤其是大剂量化疗，对免疫系统是有抑制作用的，属于杀敌一千，自损八百。很多患者的免疫细胞到治疗后期状态已经很差，难以再被免疫药物激活，效果自然不好。

⭐ NO.2大数据显示：先用免疫治疗患者获益更多
2017年，JAMA ONC曾经发过一篇经典文章，通过对非小细胞肺癌的25个临床试验，2万多名患者的大数据分析，发现参与免疫疗法和靶向疗法的患者，生存曲线非常不同。
参与临床试验的患者，很多都会“交叉用药”，也就是说对本组药物耐药后，就会尝试另一个组的药物，比如分到化疗组的患者失败后，可能也会用试验的靶向药。这主要是出于对患者的保护，让分到对照组的患者也可能用上新药。
在上图靶向治疗部分——试验组（蓝色）：先用靶向药，失败后再用其它药；对照组（橘色）：先用其它药，失败后再用靶向药。从图上看出，靶向治疗的两组生存曲线很像，这说明靶向药先用还是后用，对生存期的影响差不多。
但免疫药物就完全不同了。我们可以看出，免疫治疗的试验组（蓝色；先用免疫药，失败后再用其它药），总存活期显著高于对照组（橘色；先用其它药，失败后再用免疫药），患者整体死亡风险降低了30%以上。
这证明了，免疫药和靶向药很不一样，先用还是后用效果是有差距的。早用免疫药存活期会更好。

⭐ NO.3患者身体状态越好，免疫治疗效果越好
很多临床试验都发现，身体好的患者使用免疫药物效果更好。临床上常用的对患者健康状态评价系统叫ECOG PS（ECOG体力状况评分标准），PS分数越小，患者身体状态越好。2016年，在世界肺癌大会上公布的O药临床试验（代号CheckMate153）结果显示，PS 0或PS 1的患者，从免疫疗法获益比PS 2的患者好得多。

附：体力状况ECOG评分标准
0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。
1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。
3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。
4 卧床不起，生活不能自理。
5 死亡

一般而言，越往后期患者身体状态越差，尤其是使用了化疗等药物的情况下。3线治疗的患者，通常比1线或2线治疗的患者身体状态差很多。

这些数据也都支持早用免疫药物，不要等到最后，身体差到不行再想起死回生。更何况，有些患者到最后根本没有机会尝试别的药物了。这对进展迅速的癌症类型尤其重要。比如统计显示，中国患者中75%的中晚期肺鳞癌会接受正规1线治疗，但只有28%患者能用到2线治疗，而有机会接受三线治疗的则不到5%。

总而言之，无论理论还是临床试验数据，都支持更早地使用免疫药物。中国人勤俭节约，把好东西留到最后的习惯性思维，不一定是正确选择。目前，对于中晚期或难治性肿瘤来说，生存期仍是一个难以突破的瓶颈，免疫治疗尽管很多尚在研发阶段，但无疑给肿瘤患者开辟了一条新的道路。

—— end ——