发布时间： 2020-08-07

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对于肿瘤患者来说，复发二字是横亘于内心的一道坎，这表示患者需要再次接受治疗，缠绵难愈的病情会逐渐打消抗癌的斗志，也预示着肿瘤会在极短的时间内迅速恶化，甚至导致死亡。

复发不仅仅意味着需要再次接受治疗，同时也意味着之前疗法的失败——卷土重来的癌症将更加的凶恶，并且往往已经对之前的疗法产生了耐受，这就使得肿瘤复发的进展速度大大加快，脱落或粘连到哪，哪就会生出新肿瘤。有资料显示，转移复发是导致90%以上癌症患者最终死亡的原因。

·针对肿瘤转移，最新的CAR-T治疗案例

近期，国际权威杂志《Nature Communications》刊登了最新的CAR-T细胞疗法的治疗成果，帮助一名7岁儿童战胜了复发难治的横纹肌肉瘤，并且目前已经无癌生存了19个月，体内监测不到任何癌细胞。

横纹肌肉瘤是目前儿童和青少年最常见的恶性组织肿瘤，除了标准化疗方案，目前没有其他有效的治疗方式。

在治疗前，诊断发现该儿童体内的肿瘤已经转移到骨髓和肺部，并且对于标准的化疗方案没有反应，于是患者接受了CAR-T细胞疗法，这也是她最后的希望。治疗方案是：从患者体内提取出相应的T细胞，在体外构建CAR-T细胞，并制定了对应的回输周期。

此次实验中的关键点是CAR-T细胞靶点的选择是HER 2，HER 2并不是乳腺癌独有的。在这名患者的肿瘤细胞中，大约有75%都存在HER2的表达，因此此次试验构建了对应的针对HER 2 的CAR-T细胞。

除此之外，还有25%不表达或者低表达HER 2的癌症细胞也被消灭了。在免疫的机制里面，当CAR-T细胞开始聚集在肿瘤周围的时候，自身的免疫细胞也会被招募过来，之前免疫细胞势单力薄，打不过肿瘤细胞，但再有了CAR-T细胞这个“领头羊”之后，这些免疫细胞再次焕发了活力，并且配合CAR-T细胞一起消灭肿瘤细胞，这最终导致了肿瘤的瓦解。这也是为什么免疫疗法有效后患者可以获得长期治愈的原因所在。

·复发后，CAR-T免疫疗法仍有效果

在接受治疗后停药6个月之后，患者的肿瘤复发，但是再次输注CAR-T细胞之后，患者的肿瘤再次被清除，这和之前产生的耐药后再次用药“无效”的情况存在很大的差别。这一现象也在其他的免疫疗法中被观察到，包括PD-（L）1抑制剂的治疗中，复发的患者再次接受治疗后，同样可以获得缓解。

而当这项报告刊登的时候，距离这名患者接受治疗已经过去了19个月，该儿童依旧身体健康，同时体内也检测不到癌细胞。

·实体瘤治疗新希望–CD276靶点

除了上述研究中的HER 2靶点外，还有许多可针对治疗实体瘤的靶点正在被开发，CD276就是其中之一。CD276作为国际最前沿的靶点之一，目前仅有少量美国公司以CD276为靶点的大分子单克隆抗体药物进入临床，以CD276为靶点的CAR-T细胞疗法也正在美国进行临床，而国内此靶点的临床仍是空白。

国内目前进行CD276的CAR-T细胞专利申请的仅有两家，赛德特生物科技开发有限公司（以下简称“赛德特生物”）作为国内第一家申请的主体，在CAR结构中加入了人源化CD276特异单链抗体(scFv)，联合郑州大学第一附属医院张毅教授及其团队，开创性地发明了针对多个实体肿瘤治疗的CD276的CAR-T细胞疗法，于2020年7月10日拿到国家专利局的专利授权。

CD276属于I型跨膜蛋白，其mRNA水平的表达较为广泛，但蛋白表达相对局限在静息的成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、羊水干细胞等非免疫细胞，以及受诱导的抗原提呈细胞、NK细胞表面。研究表明CD276在肿瘤细胞中表达异常升高，细胞黏连蛋白的粘附能力随之升高，导致肿瘤细胞的迁移和侵袭能力增强；此外，CD276可导致NF-κB活性增加，导致VEGF、IL-8表达升高，进一步促进肿瘤相关血管生成及肿瘤侵袭。国际最前沿的研究将CD276作为非常理想的肿瘤抗原靶点之一。

CD276的CAR-T细胞是一种技术先进、结构完善、使用安全的基因改构免疫细胞，通过CD276在非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、结直肠癌等多种实体瘤肿瘤细胞及肿瘤相关血管内皮细胞中的特异性表达精确杀伤肿瘤细胞，阻遏肿瘤相关血管的生成，达到治疗上述实体肿瘤的目的。同时，CD276 CAR-T细胞采用人源化的抗CD276scFv作为CAR-T细胞识别区，可以增强抗原识别的准确性及有效避免免疫排斥发生，有助于提高CD276 CAR-T细胞治疗的有效性和安全性。

·实验数据

赛德特生物的CD276 CAR-T细胞疗法在动物体内实验中显示（见图一）：运用CAR-CD276细胞对小鼠进行治疗，7天后肿瘤体积明显缩小，而且随着治疗时间的延长，CAR-CD276细胞治疗组的肿瘤体积越来越小，提示CAR-CD276细胞具有良好的肿瘤杀伤能力。

图一：

目前赛德特生物CAR-T研发团队正按照国家药监局对于细胞治疗的管理要求，进一步开展临床前研究，以获取该疗法安全性及有效性更充分的数据支持。

作为一家致力于生物医学技术研发、医学成果转化和临床应用的现代化生物高科技企业，赛德特生物在干细胞技术、CAR-T/NK技术、免疫细胞技术等领域均有开创性成果，将积极助力我国大健康产业发展。

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